□ 冯玉浩
在《国家基本药物目录（2018年版）》中，临床急需儿童用药占比仅为3.2%。如何打通儿童用药研发堵点，增加儿童用药适宜品种、剂型和规格，受到社会各界关注。
(资料图)
业内普遍认为，儿童用药研发困难，原因之一是儿童用药临床试验开展存在诸多挑战。针对儿童用药临床试验安全性风险管理问题，业内专家呼吁，在必要时将儿童纳入临床试验受试对象，加强风险控制，科学获取儿童用药信息，加快儿童用药上市步伐，可以让更多儿童患者获益。
正视儿童用药临床研究现状
《国家基本药物目录（2018年版）》有685个品种，其中临床急需儿童用药为22种，占比约为3.2%。上海儿童医院伦理委员会成员唐燕介绍，这一数据一定程度上反映出儿童用药研发生产亟须加强。
众所周知，临床试验是药品研发的重要环节之一。我国儿童用药临床试验起步较晚，直到2003年药物临床试验质量管理规范（GCP）发布，才首次将儿童患者纳入临床试验受试对象。近年来，我国儿童用药临床试验发展成效明显，但儿童患者在临床试验中的参与比例仍相对较低。国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》显示，在2021年登记的2033项新药临床试验中，含儿童受试者的临床试验仅有168项，而仅在儿童人群中开展的临床试验占比只有3.0%。
“过去把儿童排除在临床试验之外，曾被认为是保护儿童的必要之举。但一味地将儿童排除在临床试验之外，会导致相关药物缺乏儿童使用信息，儿童用药风险反而可能增加。” 首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心主任巩纯秀表示。
“儿童不是缩小版的成人。”巩纯秀介绍，儿童人群的生理和心理特征与成人存在一定差异。例如，儿童相对体表面积较大且皮肤通透性较高，血运丰富，对某些外用药、透皮制剂较成人更容易吸收；儿童血脑屏障功能尚不完善，药物透过相对容易；儿童对药物的代谢和排泄能力也常常异于成人等。因此，成人的剂型和用法用量不一定适用于儿童人群。此外，儿童这一概念过于笼统，不同年龄段儿童生长发育及心理特征可能存在显著差异，需要关注其特殊用药需求。
为了最大程度利用已有数据助力儿童用药研发，药物研发人员目前常采用“数据外推”策略，即将成人患者现有的用药数据外推至儿科人群。但有专家表示，“数据外推”的可靠性和有效性依赖于良好的数据基础和科学合理的分析方法，此外还要注意其局限性和假设条件。
“想要改变儿童用药领域长期存在的‘剂量靠猜、吃药靠掰’的局面，就要正视儿童用药临床试验在改善用药可及性、提升用药安全性等方面的作用。”巩纯秀建议，在必要时将儿童纳入临床试验，并通过严格管理来保障受试者的安全和权益。
提升风险控制水平
临床试验安全性风险是儿童患者及其监护人的顾虑之一。
“儿童用药临床试验较成人更为复杂。”药审中心化药临床一部相关负责人介绍，一方面，儿童的生理特点使得其发生药害事件的可能性较高，发生损害的类型也更加多样；另一方面，年龄较小的儿童患者不能准确地表达服药后的感受，也增加了药物安全管理的难度。此外，儿童临床试验对伦理审查、临床研究团队专业能力以及临床试验管理体系均提出更高要求。
药审中心临床试验管理处相关负责人表示，药品监管部门既鼓励开展必要的儿童用药临床试验，同时也关注相关临床试验的风险控制能力。
“安全性是儿童用药临床试验设计的核心。”默沙东（中国）临床研究执行总监廖雪雁认为，高质量的临床试验设计、伦理委员会的严格审核等都有助于提升儿童用药临床试验风险控制水平。
广州市妇女儿童医疗中心临床试验机构办主任左连东建议，儿童用药临床试验应尽量采取无创或者创伤最小的方法，受试者数量应为满足统计学要求的最小值。“例如，有些临床试验要求对儿童高频采血，这样的试验设计非常不合理，需要及时果断地干预。” 左连东强调，在儿童用药临床试验中要以“安全第一”为原则。
美国辉瑞全球医学及安全部药品安全监测及风险管理副总裁陈延也提供了儿童用药临床试验设计中应该关注的要点。他表示，不同药物的临床试验千差万别，但归根到底儿童用药临床试验要考虑3方面因素，包括选择合适人群，即谁是合适的儿科人群或亚组；选择合适剂量，即如何依据现有信息对试验剂量进行调整；使用合适的临床研究方法，即需要考虑哪些特异性临床试验设计要素等。
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